平成12年健康指標プロジェクト講演会要旨

　　　
　我々は先に、Apc^△716ノックアウトマウスを家族性大腸ポリープ症（FAP）のモデルとして用い、シクロオキシゲナーゼ２（COX2)が、ポリープ形成に重要な役割を果 たすことを証明した。更に、COX2に選択的な新しい阻害薬を投与することにより、従来の非ステロイド性抗炎症薬の有害な副作用を来すことなく、家族性大腸ポリープ症ノックアウトマウスを有効に治療できることをしめした¹⁾。これらの結果 は、COX2選択的阻害薬よる、FAP患者の世界ではじめての臨床治検への rationale となった²⁾。

　最近、我々はWntシグナル経路の中でApcと同様に重要な役割を果 たすβカテニンの安定化変異を腸特異的に導入したところ、マウス一匹当たり3000個にも及ぶポリープ形成を来たしβカテニン変異によるポリープ形成を初めて実験的証明を行った³⁾。このマウスの腸管ではやはり著しい誘導が間質細胞で見られた。

　一方COX2に基質のアラキドン酸を供給する酵素としてフォスフォリパーゼ cPLA₂とsPLA₂の存在が知られている。我々はcPLA₂の腫瘍形成に及ぼす影響を調べる為、魚住らが先に作出したcPLA₂のノックアウトマウス⁴⁾をApc^△716マウスの交配し、そのポリープ形成に及ぼす影響を調べたところ、小腸のポリープのみが、大きくならないことをみ出した。このことは、効果 の見られなかった大腸では、cPLA₂以外のPLA₂がポリープ形成に必要な重要なアラキドン酸を供給していることを示唆している。そこで、V群とX群のsPLA₂を腸管で測定したところ大腸ではX群のsPLA₂が大量 に発現していることを見い出した。これらの結果は大腸の於いてはこれまでその機能が不明だったX群のsPLA₂がアラキドン酸を供給する重要な役割を果 たすことを証明した⁵⁾。

1. Oshima et al., Cell 87:803-809 (1996)
2. Steinbach et al., New Engl. J. Med. 342: 1946-1952 (2000)
3. Harada et al., EMBO J. 18:5931-5942 (1999)
4. Uozumi et al., Nature 390:618-622 (1997)
5. Takaku et al. J. Biol. Chem. (in press, 2000)

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